抗がん剤等によるHBV再活性化の対処法

発現時期

特徴

• B型肝炎ウイルス（HBV）感染者および既往感染者において、HBVが再活性化する有害事象である。
• HBV再活性化は下記の2つに分類される。
  • キャリア（HBs抗原陽性）からの再活性化
  • 既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体またはHBs抗体陽性）からの再活性化
  既往感染者からの再活性化による肝炎は「de novo B型肝炎」と呼ばれ、キャリアからの再活性化による肝炎と比較して予後不良である。
• 化学療法を受ける造血器腫瘍患者のHBV再活性化率は、キャリアで約48%、既往感染者で約18%である（予防なしのデータ）。
• 化学療法を受ける固形腫瘍患者のHBV再活性化率は、キャリアで約25%、既往感染者で約3%である（予防なしのデータ）。
• 抗CD20抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブ）、フルダラビンを用いた化学療法、ならびに造血幹細胞移植では、HBV再活性化のリスクが高いことが知られている。一方で、これら以外の抗がん剤に関しては、リスクを正確に評価するためのデータが十分ではない。
• 電子添文にHBV再活性化に関する注意喚起のある抗がん剤については下表にまとめた。なお、抗がん剤のみでなく、抗がん剤に併用されるステロイド（デキサメタゾン等）においても再活性化のリスク因子となるため注意が必要である。
• HBV再活性化による肝炎が起きると重症化しやすく、劇症肝炎に至り致死的な経過を辿ることがある。

• 佐藤先生作成

• ★の数が多いほど高リスクであることを示す

• 佐藤先生作成

参考：

日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会 編.: B型肝炎治療ガイドライン（第4版）2022年6月.
Umemura T, et al.: Clin Infect Dis. 2008; 47(5): e52-6.
Huang YH, et al.: J Clin Oncol. 2013; Aug 1; 31(22): 2765-72.
Paul S, et al.: Ann Intern Med. 2016; Jan 5; 164(1): 30-40.

スクリーニング

• 化学療法開始前には、全例でHBs抗原、HBc抗体およびHBs抗体を測定し、HBVキャリアおよび既往感染者をスクリーニングする。
  HBs抗原：陽性であれば、現在HBVに感染していることを意味する。
  HBc抗体：陽性であれば、過去に感染した、もしくは、現在HBVに感染していることを意味する。
  HBs抗体：陽性であれば、過去に感染し、その後、治癒したことを意味する。HBVワクチンを接種した場合にも陽性となる。
  
  

  

• 基本的には、これらのスクリーニングの結果によって化学療法を遅らせる必要はない。

対処・予防

HBVキャリア（HBV抗原陽性）

• 肝臓専門医にコンサルトする。
• HBe抗原およびHBe抗体、HBV-DNA定量を追加検査する。HBe抗原陽性、HBV-DNA量が高値であることが再活性化のリスク因子となる。
  HBe抗原：陽性であれば、HBVの増殖力が強いことを意味する。
  HBe抗体：陽性であれば、HBVの増殖力が低下していることを意味する。
• 化学療法を行う際は、すべての症例において治療開始前速やかに核酸アナログ製剤を予防的に投与する。
• HBV-DNA量が多い症例においては、治療開始前にHBV-DNA量を低下させておくことが望ましい。

既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体陽性またはHBs抗体陽性）

• HBV-DNA定量を追加検査する。
  HBV-DNA量が20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）以上：核酸アナログ製剤を投与開始する。
  HBV-DNA量が20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）未満：治療中および治療終了後、HBV-DNA量を定期的にモニタリングする。モニタリング中、肝炎に先行して上昇するHBV-DNA量が20 IU/mL（1.3 Log IU/mL）以上になった時点で直ちに核酸アナログ製剤を投与開始する（図参照）。モニタリングの間隔は1～3か月ごとを目安とするが、化学療法の内容を考慮して間隔および期間を検討する。なお、リツキシマブ・オビヌツズマブ（±ステロイド）、フルダラビンを用いる化学療法および造血幹細胞移植は、HBV再活性化の高リスクであり、治療中および治療終了後少なくとも12か月の間、HBV DNAを月1回モニタリングする。

• 二瓶先生作成

• HBs抗体陽性はHBV再活性化のリスクを低減させる可能性があり、一方HBs抗体陰性はリスク因子となり得る。
• HBs抗体のみ陽性の場合、再活性化のリスクは低いものの報告例があるため、ワクチン接種歴が明らかな場合を除き、上記の対応を行うことが望ましい。

核酸アナログ製剤の投与

• 投与開始および投与終了にあたっては、肝臓専門医にコンサルトする。
• エンテカビル（ETV）、テノホビル ジソプロキシル フマル酸（TDF）、テノホビル アラフェナミド フマル酸（TAF）の使用が推奨される。
• ETVとTDFは、腎機能障害患者で高い血中濃度が持続するおそれがあるので、クレアチニンクリアランスに応じて投与間隔の調節が必要である。
  ETVにおいては、以下のとおり電子添文に具体的な用法用量の記載がある。

• 注）血液透析日は透析後に投与する。

• 参考 ： エンテカビル錠「トーワ」電子添文

• TAFはTDFを改良した治療薬であり、TDFで懸念される腎機能障害や骨密度低下の副作用が少ない。
• ETVは食事の影響により血中濃度が20％低下するので，空腹時（食後2時間以降、かつ、次の食事の2時間以上前）に投与する。
• 2014年He Huangらの報告によると、HBc抗原陽性またはHBe抗原陽性のリンパ腫患者121名に対してETV（n=61）またはラミブジン（n=60）を投与したところ、ETV群においては、HBVによる肝炎、遅発性のHBVによる肝炎の発現はともに0件であった。
• ETVの核酸アナログ製剤未治療例に対する成績は良好であり、耐性ウイルスの出現率も低いため、現在核酸アナログ製剤を使用する場合の第一選択薬である。
• 治療終了後、少なくとも12か月間は投与継続とHBV-DNA定量のモニタリングを含めた厳重な経過観察を行う。この継続期間中にALTの持続正常化とHBV-DNA量の持続陰性化がみられる場合は投与終了を検討する。

参考：

日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会 編.: B型肝炎治療ガイドライン（第4版）2022年6月.
田中榮司, ほか. 肝臓 2012; 53: 237-242.
Kusumoto S, et al.: Int J Hematol. 2009; 90: 13-23.
Huang He, et al.: JAMA. 2014; 312(23): 2521-30.